Marcadores Tumorales
(Tercera Parte)
Importancia Clínica

Biol. Blanca Santinelli Núñez.
Coordinadora, Área de Marcadores Tumorales,
Instituto Nacional de Cancerología
Dr. Eduardo Cervera Ceballos
Jefe, Departamento de Laboratorio Clínico
Instituto Nacional de Cancerología

En las pasadas entregas hemos repasado aspectos generales y analíticos respecto a marcadores tumorales. En este trabajo presentamos los aspectos clínicos de interés para el uso de marcadores tumorales en diversas patologías oncológicas. Las principales características de cada uno de los marcadores usados en la actualidad, así como sus propiedades y aplicación se muestran en la tabla 1.

Marcadores Tumorales en Cáncer de Células Germinales

Los tumores de células germinales son la enfermedad maligna mas común en hombres entre 15 a 34 años con incidencia mundial de alrededor de 5 casos por 100,000 personas para esa edad y género. Con los esquemas actuales de quimioterapia estos tumores son altamente curables, con remisión a largo plazo de hasta el 90 % de pacientes que se someten a tratamiento con cirugía, radiación y/o quimioterapia. No se conoce la causa de la enfermedad , pero pueden existir elementos genéticos dado que puede presentarse en grupos familiares. Otros factores que se sabe predisponen a la enfermedad son la criptorquidia y el síndrome de Klinefelter. La neoplasia intraepitelial testicular es precursora de la tumoración invasiva de células germinales y a su vez precede al desarrollo de cáncer invasivo en los siguientes 5 años (1).

La supervivencia y el pronóstico dependen de la etapa TNM (tamaño tumoral, estado ganglionar y presencia de metástasis), del número y extensión de metástasis viscerales (hígado, hueso, pulmón y cerebro), así como de las concentraciones iniciales de los marcadores tumorales séricos: alfa feto proteína (AFP), gonadotropina coriónica humana (HCG) y su subunidad beta (HCG b ), deshidrogenasa láctica (DHL) y fosfatasa alcalina placentaria (PLAP). Las concentraciones séricas pre-tratamiento de estos marcadores pueden ayudar a confirmar el diagnóstico tanto de tumores de células germinales de origen gonadal como extragonadal, esto además influye en la elección de la terapia adecuada y permite establecer el pronóstico basado en el incremento de dichos marcadores (2).

Cerca del 95% de los tumores testiculares malignos se originan de las células germinales primordiales siendo menos frecuentes los sitios primarios extragonadales (retroperitoneal, mediastinal, pineal). El 40% de los tumores de células germinales se clasifican como seminomas, otro 40% como no seminomas y el 20% restante como mixto, debido a que contiene elementos tumorales tanto seminomatosos como no seminomatosos. La mayoría de los tumores germinales no seminomatosos se componen de muchos tipos celulares, mientras que los seminomas se producen en una población uniforme de células. Los tumores no seminomatosos pueden estar compuestos de carcinoma embrionario, teratoma, coriocarcinoma y/o carcinoma del saco embrionario (tumores de senos endodérmicos) (1).

Como se mencionó, los marcadores tumorales empleados en los tumores de células germinales son la AFP, HCG, HCG b , PLAP y DHL (2,3).

La AFP tiene un límite de referencia superior de aproximadamente 15 m g/L después del primer año de vida y puede elevarse en ciertas enfermedades benignas y malignas del hígado. Niveles altos de AFP se observan frecuentemente en los tumores de células germinales y en el carcinoma hepatocelular, aunque también pueden elevarse en el cáncer gástrico, colon, biliar, pancreático y de pulmón (para este último, aproximadamente en el 20% de los pacientes). La vida media en el suero de la AFP es de aproximadamente 4 – 5 días después de la orquiectomía. En los tumores de células embrionarias, niveles elevados de AFP indican la presencia de elementos del saco embrionario, como ocurre en los tumores con componente de carcinoma embrionario y tumores del saco vitelino. Concentraciones de AFP mayores de 1000 m g/L se encuentran en el 53% de teratomas malignos indiferenciados, en el 16% de teratomas malignos intermedios y en el 26% de tumores combinados (2).

La HCG normalmente es sintetizada en el sinciciotrofoblasto de la placenta y sirve para mantener al cuerpo lúteo durante las primeras semanas del embarazo. La HCG también puede producirse en condiciones malignas de las estructuras trofoblásticas, de las células gigantes sinciciotrofoblásticas así como en los tumores de células germinales (1,2). Algunos tumores no trofoblásticos también pueden sintetizar HCG. Concentraciones muy altas de HCG se observan en las molas hidatiformes (embarazos molares) y en los coriocarcinomas (97%). La HCG puede encontrarse elevada en otros tipos de cáncer como en el adenocarcinoma pancreático, cáncer de intestino, hígado, estómago, pulmón, ovario, mama y renal. Para usarse como marcador tumoral es altamente deseable cuantificar tanto la HCG completa como su subunidad b , debido a que algunos tumores solo producen HCG b . El rango normal en suero para la HCG en hombres y mujeres pre-menopáusicas es de ~ 5 U/L y para mujeres post-menopáusicas de ~ 10 U/L. La vida media en el suero de la HCG intacta es de 16-24 h. La HCG sérica se eleva en el 55-60% de los teratomas indiferenciados e intermedios y el 90% de las concentraciones se encuentran entre 5 y 1000 U/L. Niveles muy elevados de HCG (>5000 U/L) sugieren la presencia de tumores germinales mixtos y pueden influir en la elección del tratamiento (4).

La PLAP es una isoenzima estable al calor de la fosfatasa alcalina que normalmente se expresa en el sinciciotrofoblasto de la placenta. La actividad de PLAP puede encontrarse en tejidos normales (testículo, cervix, timo, pulmón) y en tejidos malignos (tumores de células germinales, ovario y pulmón). El aumento en las concentraciones séricas de PLAP se observa en los seminomas (sensibilidad 51-90%) y en los no seminomas (sensibilidad 20-36%), así como en los tumores de ovario. La PLAP también es un marcador útil para las neoplasias testiculares intraepiteliales. Por otra parte, la PLAP sérica es menos útil en los fumadores, debido a que sus concentraciones pueden estar aumentadas hasta 10 veces por arriba del límite superior de referencia (100 U/L) y con considerable variación inter-individual. La vida media en el suero de la PLAP después de la resección quirúrgica es de 0.6 a 2.8 días, una vida media prolongada correlaciona con el avance de la enfermedad. La PLAP es un excelente marcador para el monitoreo de la respuesta a la quimioterapia, además de proporcionar una evidencia temprana de progresión de la enfermedad en pacientes no fumadores con seminoma (3).

La deshidrogenasa láctica (DHL) es una enzima compuesta de 5 isoformas (cada una con 4 subunidades), que se expresa en el músculo cardíaco y esquelético, así como en otros órganos. La isoenzima LDH-1 es la que con más frecuencia se encuentra en tumores testiculares de células germinales. Sin embargo, niveles altos de esta enzima, también pueden encontrarse en muchas condiciones benignas como enfermedad del músculo esquelético, infarto al miocardio, anemia perniciosa, leucemia, talasemia y embolia pulmonar. Las concentraciones de DHL pueden aumentar artificialmente, por ejemplo debido a hemólisis de las muestras sanguíneas. Aunque la DHL parece ser menos específica que la AFP y la HCG, puede tener valor pronóstico independiente en pacientes con tumores avanzados de células germinales (sensibilidad ~ 80% para seminomas y ~ 60% para no seminomas) (5).

Los tumores de células germinales son un ejemplo único de la integración de los marcadores tumorales en el diagnóstico, estadificación , pronóstico y monitoreo de la respuesta al tratamiento (1,2). Niveles séricos elevados de AFP proporcionan fuerte evidencia para distinguir entre seminomas puros y tumores con elementos del trofoblasto y del saco de Yolk, lo cuál tiene importantes consecuencias terapéuticas. Además, la cuantificación de los marcadores tumorales, hace posible establecer con más exactitud la etapa clínica independientemente de la extensión de las metástasis. La medición de los marcadores tumorales es esencial para evaluar la respuesta a la quimioterapia. La cinética del marcador tumoral durante los primeros seis meses de quimioterapia ofrece importante información pronóstica, mientras que el aumento en sus niveles después de la terapia, predice recaída meses antes de contar con evidencia clínica. Por último, la normalización en los niveles del marcador tumoral es indispensable para una exitosa cirugía post-quimioterapia.

Marcadores Tumorales en Cáncer de Próstata

El cáncer de próstata es una de las causas mas frecuentes de cáncer en el hombre. Desafortunadamente, en la mayoría de los casos éste se ha extendido más allá de la glándula cuando se realiza el primer diagnóstico usando el método de detección convencional: la examinación rectal digital (ERD). El pronóstico es pobre y las opciones de tratamiento son limitadas a terapias paliativas en las últimas etapas de la enfermedad. Debido a que actualmente no existe terapia curativa para el cáncer de próstata avanzado, la principal alternativa para mejorar el pronóstico de los pacientes es el diagnóstico oportuno (6).

Actualmente el marcador tumoral más utilizado para el cáncer de próstata es el antígeno prostático específico (APE). El APE es una glucoproteína que se produce casi exclusivamente en la próstata y puede ser encontrado en el suero en dos formas principales: forma libre (APE-l, PM ~33 kD) y complex que es la forma unida principalmente a a1-antiquimiotripsina (PM ~100 kD). Ambas formas representan la fracción principal del APE total (APE-t) que pueden ser cuantificadas en el suero humano (6).

El uso del APE para la detección del cáncer de próstata conduce a un diagnóstico más temprano y probablemente a detectar más etapas curables de la enfermedad.

Sin embargo, el conocimiento de la historia natural de las lesiones tempranas sugiere que el uso indiscriminado del APE podría provocar sobrediagnóstico y sobretratamiento en algunos casos. Actualmente no se dispone de información sobre la efectividad del tratamiento y no existe evidencia de que el diagnóstico temprano y el tratamiento conduzcan a una mejoría relacionada con la enfermedad y sobre todo con la mortalidad. En consecuencia, la aplicación del APE en la población general (como prueba de tamizaje) dependerá de los resultados de estudios prospectivos aleatorizados que muestren que la detección temprana y el tratamiento oportuno pueden disminuir la mortalidad por cáncer de próstata. Por otra parte, debido a que el valor predictivo positivo del APE en la población es bajo ( ~30%), se ha intentado aumentar la especificidad diagnóstica de este marcador tumoral mediante la determinación de otros parámetros como el cociente APE/volúmen de la próstata, el uso de rangos de referencia por edades o cuantificación del incremento de APE-t a través del tiempo (velocidad de APE). Sin embargo, la determinación de estos parámetros no son concluyentes o sus aplicaciones en la práctica diaria son limitadas. Para un tipo de población seleccionada, la determinación del cociente entre APE total y libre probablemente aumente la especificidad del marcador para detectar cáncer de próstata, pero es necesario continuar con las investigaciones a este respecto (7).

Una vez establecido el diagnóstico y el tratamiento para el cáncer de próstata, el APE-t es una herramienta valiosa para el pronóstico de los pacientes en ausencia de tratamiento anti-andrógeno. Si se ha iniciado el tratamiento anti-andrógeno, el APE-t no siempre refleja el comportamiento del tumor, pues podrían observarse valores bajos del marcador aun en presencia del cáncer de próstata. Los niveles normales de APE-t post-tratamiento además, pueden indicar ausencia de enfermedad residual y niveles aumentados pueden anticiparse al progreso clínico de esta, meses e incluso años antes de la aparición de los síntomas.

Por otra parte, para asegurar la validez de los resultados del ensayo de APE y de esta manera interpretarlos correctamente, el proveedor de la prueba debe informar las características y los rangos de referencia específicos del ensayo (de los cuales existen más de ocho). En algunos casos es necesario considerar el hecho de que pueden existir diferencias en los rangos de referencia en distintos tipos de poblaciones. Aunque la ERD así como la eyaculación no tienen influencia clínicamente significativa en la concentración del APE-t, si es probable que aumenten la fracción libre lo que resulta en cocientes de APE libre-total erróneos. Para evitar este tipo de errores, la muestra sanguínea debe ser obtenida antes de la ERD y un intervalo de tiempo después de la eyaculación (8).

En conclusión, el APE-t así como el cociente APE total / libre y/o cuantificación de APE complex, son los mejores marcadores disponibles para el cáncer de próstata, pero deben ser empleados junto con la examinación rectal digital. Se debe tener presente que aunque el APE es casi exclusivo del tejido prostático, no es específico de enfermedad maligna y, debido a esto, existe considerable sobreposición en las concentraciones de APE-t entre pacientes con cáncer de próstata confinado al órgano y aquellos con hiperplasia prostática benigna. Además, aproximadamente el 25% de los pacientes con cáncer de próstata no elevan el APE-t sérico, por lo que deben ser diagnosticados por otros métodos, por ejemplo, ERD. Niveles séricos elevados de APE y/o ERD anormal aumentan la sospecha de cáncer de próstata, pero el diagnóstico definitivo requiere verificación histopatológica mediante biopsia prostática, antes de iniciar cualquier clase de tratamiento.

Marcadores Tumorales en Cáncer de Mama

El cáncer de mama sigue siendo una de las principales causas de muerte en la mujer en países occidentales, con riesgo de desarrollar la enfermedad del 12.2% y un riesgo de muerte de 3.6%. Son múltiples los factores que se asocian con riesgo de presentar cáncer de mama: factores genéticos y familiares, factores hormonales (menarca temprana, menopausia tardía y primer embarazo tardío), factores dietéticos, enfermedades benignas de la mama y factores medioambientales (9).

La mortalidad relativamente constante, a pesar del aumento en la incidencia, puede ser debido a mejores programas de tamizaje para la detección temprana y los avances en el tratamiento (10).

Actualmente existen muchos marcadores para el cáncer de mama, entre ellos se encuentran el CA 15.3, el antígeno carcinoembrionario (CEA), oncoproteínas, proteínas lácteas y citoqueratinas. De estos, el CEA y el CA 15.3 son los más empleados; sin embargo, otros miembros de la familia de genes MUC-1 tales como el MCA, CA 549, BR 27-29 y BRMA tienen una sensibilidad y especificidad similar al CA 15.3. Debido a que el uso simultáneo de varias mucinas no proporciona ventajas adicionales, el CEA y solo una mucina son recomendados como marcadores tumorales en pacientes con cáncer de mama. Es prometedor el uso de otros marcadores como las citoqueratinas (TPA, TPS y CIFRA 21.1) y las oncoproteínas solubles (c-erbB-2), pero todavía se encuentran en período de evaluación (10,11).

La sensibilidad de los marcadores tumorales en pacientes con cáncer de mama temprano es baja, alrededor del 15-35%, por lo que no pueden ser usados con fines diagnósticos. Niveles bajos de los marcadores en pacientes con sospecha de cáncer de mama, no excluyen la presencia de la enfermedad maligna y por otro lado, niveles elevados del marcador en pacientes diagnosticados con cáncer de mama, casi con certeza indican la presencia de enfermedad metastásica.

Los niveles séricos de CEA, CA 15.3 o de otros productos MUC-1 se relacionan con la etapa tumoral y se observan valores significativamente mayores en pacientes con tumores grandes y con afección de ganglios linfáticos, que en aquellos que no los tienen. La relación de los marcadores con los principales factores pronósticos mencionados sugieren un posible valor pronóstico de aquellos, sin embargo, los datos obtenidos a la fecha son conflictivos a este respecto. Además no se sabe si el uso de los marcadores tumorales como indicadores de recurrencia mejore el intervalo libre de enfermedad o la supervivencia de los pacientes (10).

Las determinaciones séricas seriadas de CEA y CA 15.3 son herramientas útiles para el diagnóstico temprano de recurrencia en pacientes con cáncer de mama y sin evidencia clínica de la enfermedad, después de tratamiento radical. Niveles séricos anormales de CEA y de CA 15.3 se encuentran en el 40-50% y 50-70% respectivamente de pacientes con metástasis distantes. Por lo tanto, el uso simultáneo de ambos marcadores permite el diagnóstico temprano de metástasis en el 60-80% de las pacientes con cáncer de mama. Estas determinaciones son especialmente sensibles para la detección temprana de metástasis de hueso y de hígado y pueden disminuir la frecuencia de procedimientos radiológicos en su identificación (10,11).

La especificidad de los marcadores para la detección de recurrencias en el seguimiento de pacientes sin evidencia de enfermedad es alta, pero está relacionada con los puntos de corte utilizados. Un estudio mostró una proporción de resultados falsos positivos cuando se utilizan puntos de corte de 5 m g/L para CEA y de 35 U/ml para CA 15.3; usando dos criterios diferentes, como puntos de corte mayores (CEA 10 m g/L y CA 15.3 60 U/ml) y confirmando con al menos dos incrementos seriados (>15%), la especificidad se eleva al 99.3%. No obstante la habilidad de los marcadores para detectar recurrencia preclínica, los beneficios a largo plazo de ésta sobre la respuesta a la terapia y la supervivencia del paciente, como se mencionó antes, aún no están definidos (10).

La principal aplicación clínica de los marcadores tumorales de mama en la enfermedad avanzada es el monitoreo de respuesta a la terapia: los pacientes en remisión tienen niveles séricos bajos, mientras que los que presentan progresión de la enfermedad tienen valores elevados. Sin embargo, aun no se ha determinado si este monitoreo puede contribuir a mejorar la calidad de vida o la supervivencia (10).

Marcadores Tumorales en Cáncer Ginecológico

En el mundo occidental, los canceres ginecológicos representan aproximadamente 15% de todos los canceres en la mujer y son responsables de cerca del 10% de todas las muertes por cáncer. El cáncer de endometrio es el más común seguido por el cáncer de ovario y el cáncer cervicouterino. No obstante hay que señalar que en México como en otros países de latinoamérica, el cáncer cervicouterino representa la entidad maligna más frecuente en la mujer y representa también la principal causa de muerte de la mujer adulta por enfermedad maligna.

Cáncer de Ovario.

La incidencia de cáncer ovárico es mayor en el mundo Occidental comparado con otros grupos poblacionales. La incidencia estimada es de 50 casos por 100,000 mil mujeres (en Estados Unidos) y en ese mismo país existen aproximadamente 20,000 nuevos casos anualmente con cerca de 12,500 muertes (12).

La etiología exacta del cáncer ovárico es desconocida pero el factor de riesgo que se ha señalado de manera más consistente es la ovulación. El riesgo de cáncer ovárico disminuye con el aumento de la paridad, la anovulación y el uso de anovulatorios orales. En 5 a 10% de los casos de cáncer ovárico se sugiere un factor genético por la presencia de historia familiar (12).

Más de 90% de los cánceres ováricos son de estirpe epitelial, proveniente del epitelio celómico. De los tipos restantes, estos pueden ser de células germinales ó cánceres estromales provenientes del cordón sexual. Los cánceres epiteliales pueden ser subclasificados basándose en el tipo celular en seroso, mucinoso, endometrioide, de células claras, epitelial mixto, indiferenciado, transcisional y de células escamosas. De todos ellos el subtipo seroso es el más común (12).

El marcador tumoral más disponible para el cáncer ovárico epitelial es la mucina CA 125. El intervalo de referencia más frecuentemente señalado es de 0-35 kU/L, no obstante 99% de mujeres aparentemente sanas post-menopáusicas pueden tener niveles un poco por debajo de los 20 kU/L. En mujeres pre-menopáusicas aparentemente saludables niveles de 100 kU/L ó mayores pueden ocurrir durante la menstruación (tabla II). A pesar de que niveles de CA 125 elevados se encuentran en aproximadamente 80 % de todos los pacientes con cáncer ovárico epitelial, niveles altos son encontrados en solo cerca del 50% de pacientes con etapa 1 de la enfermedad según la clasificación de FIGO (13).

Esta perdida de sensibilidad para la enfermedad temprana y el hecho de que el CA 125 pueda estar elevado en múltiples procesos benignos (Tabla II) limita importantemente el uso de CA 125 para el diagnóstico de cáncer epitelial de ovario, por lo que no se recomienda su empleo como prueba de tamizaje ó búsqueda diagnóstica. Más aún, otra limitante importante es el hecho de que CA 125 puede elevarse en adenocarcinomas diferentes al cáncer ovárico (Tabla III). Para otras formas de cáncer ovárico como los tumores de células germinales del ovario, el CA125 puede estar elevado, sin embargo, los marcadores de elección para esos tipos de cáncer ovárico son la alfa feto proteína (AFP) y la subunidad beta de la gonadotropina coriónica humana (2,3,13).

El cáncer ovárico es frecuentemente llamado el asesino silencioso debido a la característica asintomática de la enfermedad. La enfermedad se detecta en estadios avanzados en más del 60% de las mujeres. La tasa de supervivencia global es por lo tanto baja debido a que muchos pacientes se encuentran en etapa 3 ó 4 al momento del diagnóstico. La carencia de síntomas tempranos significa que dos tercios de las pacientes se presentaran con enfermedades avanzadas. La supervivencia global a cinco años es de cerca del 30%, la supervivencia para las etapas 3 ó 4 es de sólo el 10%. En contraste, la supervivencia a cinco años puede llegar a ser mayor al 90% para pacientes con la enfermedad temprana confinada exclusivamente a un ovario (12,13).

Debido a que el pronóstico de las pacientes está estrechamente vinculado con la etapa de la enfermedad al diagnóstico, se ha supuesto que el diagnóstico temprano pudiera resultar en mejor pronóstico. De esta manera en los últimos años se han llevado a cabo diferentes estudios con el propósito de investigar el uso del marcador sérico CA 125 así como el ultrasonido abdominal, el ultrasonido transvaginal y el examen bimanual pélvico como prueba de tamizaje para cáncer ovárico. No obstante, como prueba de tamizaje los principales problemas con CA 125 son la pérdida de sensibilidad para enfermedad temprana (sólo cerca del 50% de pacientes con etapa I tienen niveles elevados) así como la pérdida de especificidad para la misma (14). Debido a esta limitante y la ausencia de ensayos aleatorios prospectivos que documenten un claro beneficio para el diagnóstico temprano de cáncer de ovario, el uso de CA 125 no puede ser recomendado en éste momento como prueba de tamizaje en la población general con el objeto de detectar formas esporádicas de la enfermedad. Sin embargo, CA 125 junto con el examen ultrasonografico transvaginal puede tener cierto papel en la detección temprana del cáncer ovárico en mujeres con síndrome de cáncer ovárico hereditario. Aunque esto, insistimos, solamente en mujeres en las que exista el riesgo familiar documentado (12,14).

El diagnóstico de cáncer ovárico es usualmente llevado a cabo mediante exploración quirúrgica y examen histopatológico. Sin embargo, niveles en suero preoperatorios de CA 125, especialmente en mujeres post-menopáusicas pueden ser de gran utilidad en el diagnóstico diferencial de masas pélvicas benignas ó malignas. La precisión de CA 125 (con nivel de corte de 35k U/L) en la diferenciación entre masas pélvicas benignas y malignas es de 77%, semejante a la precisión diagnóstica encontrada con el examen pélvico y ultrasonido (76 y 74% respectivamente). Los niveles preoperatorios de CA 125 puede contribuir de manera importante al manejo preoperatorio y transoperatorio (12-14).

Los factores pronósticos tradicionales para el cáncer de ovario incluyen la etapa tumoral, el grado, el tipo histológico y el tamaño del tumor residual después de detumorización primaria (cirugía cito-reductora). Sin embargo múltiples estudios han demostrado que los niveles de CA 125 después de 1,2 ó 3 cursos de quimioterapia es uno de los indicadores disponibles más fuertes para la predicción del pronóstico de la enfermedad. La pobre disminución en los niveles de CA 125 durante los primeros meses de tratamiento así como concentraciones por arriba de 70 kU/L antes del tercer curso de quimioterapia han demostrado ser el factor predictor de progresión de la enfermedad más importante durante el primer año del tratamiento (13).

La aplicación clínica más importante de la determinación de CA 125 es en el seguimiento y monitoreo de pacientes con cáncer epitelial de ovario. La determinación seriada de niveles de CA 125 puede detectar de manera preclínica la recurrencia de la enfermedad con tiempos de 1 a 17 meses de anticipación (mediana 3-4 meses). Más aun, monitoreo longitudinal con este marcador ha demostrado el potencial para detectar enfermedad recurrente de manera más temprana y de mejor costo efectividad que los procedimientos radiológicos. Diversos grupos han investigado que tanto la determinación seriada de CA 125 puede reemplazar la laparotomía de segunda vista en el seguimiento de pacientes con cáncer de ovario. La principal conclusión de estos estudios es que mientras niveles elevados de CA 125 ( mayores a 35 kU/L) son casi siempre asociados con recurrencia de la enfermedad, niveles por debajo de ese valor de corte no necesariamente indican la ausencia de enfermedad (14).

Alfa feto proteína y beta gonadotropina coriónica son los principales marcadores de tumores de células germinales ováricas, el marcador que particularmente sea expresado dependerá de la etapa de diferenciación del tumor así como su subtipo histológico (2,3). Así, mientras que los cánceres indiferenciados de origen de células germinales (por ejemplo disgerminoma) pueden sintetizar tanto alfa feto proteína (AFP) como beta gonadotropina corionica (BGC), los tumores con elementos trofoblásticos usualmente producen BGC y los tumores con componentes del saco de Yolk frecuentemente expresarán la AFP (2,3).

Ambos marcadores son necesarios en el seguimiento de pacientes con este subtipo de este cáncer ovárico.

Cáncer de Cervix

A nivel mundial, el cáncer de cervix uterino se sitúa en el segundo lugar después del cáncer de mama como la principal causa de muerte por cáncer de la mujer. En México así como en otros países de Centro y Sudamérica, esta es la malignidad principal muy por encima de cáncer de mama, colon y ovario. Los factores de riesgo incluyen el bajo estrato socioeconómico, la multiparidad, el inicio temprano de vida sexual así como múltiples parejas sexuales. La infección con virus de papiloma humano (tipos 16,18,31 y 15) también juega un papel importante en la génesis de cáncer cervical (15).

Cerca del 90% de los canceres cervicouterino son de tipo de células escamosas. Otros tipos menos frecuentes son adenocarcinomas, carcinoma adenoescamoso y de manera muy rara cáncer de células tallo, sarcomas, cánceres neuroendocrinos y otros.

Para los carcinomas de células escamosas, el antígeno del carcinoma de células escamosas es el marcador de elección. Este es una proteína de 48 kDa con una fuerte homología a la familia de los inhibidores de proteasas conocidos como serpinas. La sensibilidad varia del 30% para la etapa uno a más del 90% para la etapa cuatro de la enfermedad. También puede elevarse en otros cánceres de origen de células escamosas (por ejemplo pulmón, cabeza y cuello, esófago y vagina) así como en enfermedades benignas de la piel (psoriasis,eczema) pulmón (sarcoidosis), enfermedad hepática y renal (15).

El tamizaje de mujeres asintomáticas para cáncer cervical usando el papanicolau ha demostrado que reduce la incidencia y mortalidad de esta enfermedad en muchos países Occidentales. Usando esta prueba, lesiones pre-invasoras conocidas como carcinoma in situ ò neoplasia intra epitelial cervical pueden ser detectados. Marcadores tumorales en suero actualmente no dan ninguna contribución a la búsqueda diagnóstica para cáncer cervical (15,16).

El diagnóstico de cáncer cervical se basa en el estudio histopatológico. Los marcadores conocidos hasta el momento contribuyen de manera mínima al diagnóstico de enfermedad temprana. Para el antígeno del carcinoma de células escamosas en el subtipo celular de células escamosas los niveles en suero generalmente se incrementan con el volumen tumoral, la etapa clínica y el involucro de ganglios linfáticos. Los niveles pretratamiento pueden ser de ayuda como un predictor independiente de metástasis ganglionar (15,16).

En múltiples estudios se ha logrado demostrar que los niveles pretratamiento del antígeno de carcinoma de células escamosas son capaces de predecir pobre pronóstico en pacientes con cáncer de células escamosas de cérvix. En el adenocarcinoma de cérvix el CA 125 más que el antígeno de células escamosas ha sido de valor como indicador pronóstico.

El antígeno del carcinoma de células escamosas puede tener utilidad en el seguimiento de pacientes con este subtipo celular en carcinoma de cérvix. Eso incluye detección temprana de enfermedad recurrente, monitoreo en quimioterapia neoadyuvante así como monitoreo del tratamiento de la enfermedad recurrente. La determinación seriada de los niveles del antígeno del carcinoma de células escamosas puede detectar recurrencia preclínica de la enfermedad dos a seis meses previos y esto puede ser de valor en seleccionar pacientes para radioterapia o cirugía de salvamento. No obstante hasta el momento el valor clínico de este monitoreo no ha sido demostrado (15,16).

Cáncer de Endometrio

A pesar que los cánceres endometriales representan cerca de la mitad de todos los canceres genitales femeninos, estos cánceres causan menos del 15% de todas las muertes por cáncer ginecológico, al menos en la mayor parte de los países Occidentales. Esta baja tasa de mortalidad parece estar relacionada principalmente a un diagnóstico temprano. Cerca de 80% de todos los canceres endometriales se diagnostican cuando la enfermedad esta confinada al cuerpo uterino, las tasas de supervivencia pueden variar 80% para etapa 1 al 10% para etapa 4 de la enfermedad (17).

El 60 al 80% de todos los cánceres endometriales son adenocarcinomas. Otros tipos menos comunes incluyen el carcinoma escamoso, de células claras, papilar, mucinoso y seroso.

El marcador más frecuentemente elevado en cáncer endometrial es el CA125. Niveles elevados del CA 125 (más de 35kU/L) están presentes en el 32% de pacientes con cáncer endometrial (17).

No existe marcador disponible que tenga la sensibilidad necesaria y la especificidad para la pesquisa diagnóstica de cáncer endometrial. El método tradicional de diagnóstico de cáncer endometrial es el examen histológico de tejido obtenido por legrado y curetaje. CA 125 contribuye muy poco al diagnóstico temprano (17).

Para el monitoreo de pacientes con cáncer endometrial, el CA 125 es el mejor marcador disponible hasta el momento. Niveles elevados de este marcador se encuentran en aproximadamente el 60% de pacientes con enfermedad endometrial recurrente. Sin embargo no existe evidencia al momento de que el seguimiento con determinaciones seriadas de CA 125 mejore el pronóstico de las pacientes. El papel de este marcador es de valor aún cuestionable (17).

Tabla I. CARACTERÍSTICAS DE LOS MARCADORES TUMORALES  Marcador Tumoral Propiedades Bioquímicas Peso Molecular Aplicación Clínica  

* Modificado de Referencia (18)

Tabla II. Proporción de pacientes con distintas enfermedades benignas y niveles elevados de CA 125. La menstruación y el 1er trimestre del embarazo también pueden elevar los niveles de este marcador.

 
ENFERMEDAD % PACIENTES CON CA 125 > 35 kU/L  

* Modificado de Referencia (18)

Tabla III. Proporción de pacientes con cáncer no ovárico y niveles elevados de CA 125 .

 
TUMOR MALIGNO %PACIENTES CON CA 125 > 35 kU/L  

* Modificado de Referencia (18)

REFERENCIAS

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